我院曹鹏课题组与西班牙肺癌协作组主席、西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所Rafael Rosell教授的合作研究成果“Common Co-activation of AXL and CDCP1 in EGFR-mutation-positive Non-Small Cell Lung Cancer Associated With Poor Prognosis”，于近日在柳叶刀杂志《The Lancet》和细胞杂志《Cell》 联合支持的开源期刊《EBioMedicine》上在线发表。
非小细胞肺癌的治疗已迈入精准治疗时代。EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者可从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）一线治疗中获益，但获得性耐药是临床医生与病人共同面对的关键难题。从2015年以来，曹鹏团队和Rafael Rosell团队一直致力于合作研究EGFR-TKI耐药机制和解决策略，研究成果先后在《Pulm Ther》，《Journal of the National Cancer Institute》，《科学通报》上发表。本研究通过分析大样本的EGFR突变阳性NSCLC患者肿瘤组织耐药相关分子转录组水平和预后的关系，发现EGFR突变阳性非小细胞肺癌中不仅存在EGFR、AXL、MET等受体酪氨酸激酶（RTKs）的过度表达，同时一些非受体酪氨酸激酶（non-RTKs），如STAT3、SFK家族，FAK，CDCP1等也存在过度激活。RTKs和non-RTKs的过度表达共同导致了EGFR-TKI获得性耐药。
基于以上发现，采用RTKs抑制剂和non-RTKs抑制剂的多靶点治疗策略有望克服EGFR突变阳性NSCLC的EGFR-TKI的耐药。研究小组在细胞水平和动物水平上验证了这一设想。联合使用EGFR-TKI（吉非替尼、奥斯替尼）和TPX-0005（Src/FAK/JAK2抑制剂）协同抑制了NSCLC细胞的生长以及荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长，相关临床研究正由Rafael Rosell教授带领团队开展。另外，曹鹏团队从上市化合物库中筛选到STAT3/CDCP1抑制剂——双氢青蒿素，研究证实双氢青蒿素与EGFR-TKI联合使用有效克服了耐药，有望“老药新用”于非小细胞肺癌的精准治疗。
我院杨杰，蔡雪婷，王志刚，胡春萍参与了该项研究，曹鹏与Rafael Rosell作为共同通讯作者发表。本研究得到国家重大新药创制科技重大专项（2017ZX09101002-002-006）和国家自然科学基金（No.81573680，81403151）资助。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.02.001
图：RTKs和non-RTKs的共激活共同导致了EGFR-TKI获得性耐药