我院与西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所、西班牙肺癌协作组主席Rafael Rosell教授的合作研究成果——STAT3和Src-YAP信号通路在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中过度激活限制了EGFR-TKI药物的疗效（Co-activation of STAT3 and YES-Associated Protein 1 (YAP1) Pathway in EGFR-Mutant NSCLC），于今年3月31日在肿瘤学顶级期刊《Journal of the National Cancer Institute》（影响因子11.370，Top期刊，肿瘤1区）上在线发表。我院细胞与分子生物学实验室主任曹鹏博士和他带领的研究小组成员蔡雪婷、杨杰、胡春萍参加了该项研究工作。
非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，严重威胁人类健康。分子靶向药物EGFR-TKI在临床上广泛应用于靶向治疗EGFR突变的NSCLC，疗效显著。然而，初始靶向治疗有效的NSCLC患者可在一年内出现耐药，如何解决耐药问题成为临床医生和基础科研工作者共同关注的热点。本项研究通过分析119例EGFR突变NSCLC患者肿瘤组织的STAT3和YAP1 mRNA水平，发现STAT3和YAP1 mRNA水平与患者无进展生存期成负相关，于是提出假说：STAT3和Src-YAP信号通路的双重激活使NSCLC患者对EGFR-TKI产生获得性耐药，导致靶向治疗失败。细胞实验证实EGFR-TKI诱导激活STAT3信号通路的同时，通过Scr诱导激活YAP1-Notch信号通路。因此，合作团队认为同时靶向STAT3、Src和EGFR通路，可迅速抑制肿瘤细胞生长。体内外实验证实联合使用STAT3抑制剂（TPCA-1）、Src抑制剂（AZD0530）和EGFR-TKI确实可有效抑制非小细胞肺癌细胞和荷瘤小鼠肿瘤的生长。EGFR下游通路激活是EGFR-TKI产生耐药的重要机制，联合多靶点阻滞下游通路，是未来NSCLC靶向治疗的新策略。本项目得到国家自然科学基金(No.81573680)和江苏省杰出青年基金 (No. BK20140049)资助。
细胞与分子生物学实验室自2006年组建以来，通过曹鹏主任和其带领的团队的努力，科研水平不断提高，发表的高水平文章引来多家国外研究所主动寻求合作，形成良性循环。Rafael Rosell教授是欧洲肺癌个体化治疗最著名的专家（thehighestauthorityinlungcancerinEurope by the Lancet），他看到曹鹏团队发表的文章后，主动发邮件要求开展合作，希望共同探索EGFR-TKI耐药问题，并希望在中药中寻找到可以克服EGFR-TKI耐药的有效化合物。近期，曹鹏团队和Rafael Rosell团队在解决EGFR-TKI耐药问题上的研究成果先后在Pulm Ther, JNCI，科学通报上发表。同时，曹鹏课题组通过建立针对EGFR-TKI耐药的小分子药物筛选平台，在天然产物化合物库中已经发现多个小分子增敏剂，相关基础研究与新药研发工作正在如火如荼展开。
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